Distrofia muscolare di Duchenne, cosa sapere sulla distrofia dell’infanzia

Distrofia Muscolare DuchenneLa distrofia muscolare di Duchenne, detta anche distrofia muscolare generalizzata dell’infanzia, è la più frequente e la meglio conosciuta tra le distrofie muscolari dell’infanzia. Ha un decorso relativamente rapido e attivo. L’incidenza varia da 13 a 33 casi/100.000.

Epidemiologia e caratteristiche generali 

Duchenne - malattia genetica

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica, talvolta a carattere ereditario, causata dall’assenza di una proteina, la distrofina, che porta alla perdita progressiva della forza muscolare, e di conseguenza, alla perdita delle abilità motorie. Ad essere colpiti dalla malattia sono soggetti di sesso maschile (1/3500), mentre le femmine possono essere “portatrici sane”, tranne in rari casi in cui si manifesta in forma lieve. Secondo le stime in Italia 5000 persone sono affette dalla distrofia muscolare di Duchenne.

La malattia si manifesta nella prima infanzia, intorno ai tre anni, quando il bambino comincia a manifestare difficoltà a saltare, correre, salire le scale e alzarsi da terra.

La distrofia muscolare di Duchenne è una patologia progressiva che porta a perdere l’uso degli arti inferiori verso l’adolescenza e di quelli superiori intorno alla prima età adulta. Insorgono anche difficoltà respiratorie che rendono necessario il ricorso alla ventilazione meccanica, e complicazioni cardiache.

Proprio queste complicanze, cardiache e respiratorie, riducono notevolmente le aspettative di vita; circa un 30% dei pazienti presenta un deficit cognitivo che però rimane stabile oppure possono essere presenti difficoltà di apprendimento e problemi di linguaggio.

I fattori all’origine della malattia

Nella distrofia muscolare di Duchenne  si osserva una forte predisposizione familiare poichè la patologia è trasmessa come tratto recessivo legato al cromosoma x, si manifesta prevalentemente nei maschi. Nel 30% dei pazienti in cui vi è un’anamnesi familiare negativa si ritiene che la causa sia da riconoscersi in una mutazione spontanea del cromosoma. Occasionalmente si osserva una forma di distrofia muscolare di Duchenne prossimale nelle ragazze.

Nella malattia di Duchenne, il difetto è localizzato sul cromosoma X. Per questo motivo solo i maschi (che hanno un solo cromosoma X) possono essere colpiti da tali forme, mentre le femmine generalmente non hanno sintomi perché il loro corredo cromosomico vede la presenza di due cromosomi X e questo permette di compensare il difetto. Nonostante questo le donne possono essere portatrici sane della malattia avendo una possibilità su due di trasmetterla ad un eventuale figlio. Se da una femmina portatrice nasce un figlio maschio, vi è il 50% di possibilità che egli manifesti la malattia; se la figlia è una femmina, in ogni caso non manifesterà la malattia, ma vi sono 50 probabilità su 100 che sia portatrice. Solo in rari casi le femmine manifestano forme lievi, per inattivazione casuali del secondo cromosoma X: in queste situazioni si parla di manifesting carriers (portatrici manifeste).

La patogenesi

La patogenesi

Nella distrofia muscolare di Duchenne l’alterazione del cromosoma x determina la mancata produzione di una proteina chiamata distrofina, una proteina fondamentale a livello muscolareNel muscolo questa è localizzata sul versante citoplasmatico del sarcolemma dove interagisce con la f-actina del citoscheletro (struttura filamentosa di rinforzo della cellula muscolare).

Inoltre è strettamente legata ad un complesso di proteine del sarcolemma conosciute come proteine legate alla distrofina DAPs e glicoproteine legate alla distrofina DAGs. La mancanza della distrofina conduce ad una perdita delle DAPs e alla rottura del complesso proteina-distroglicano. Questa rottura rende il sarcolemma suscettibile alla lacerazione durante la contrazione muscolare.

Anatomia patologica della distrofia muscolare di Duchenne

Anatomia patologica dell distrofia muscolare

Negli stadi precoci le caratteristiche principali sono la degenerazione segmentale, la fagocitosi di singole fibre o gruppi di esse, la rigenerazione promossa dalla necrosi. Con il progredire della distrofia muscolare di Duchenne  si osservano modificazioni comuni a tutti i tipi di distrofia muscolare: perdita di fibre muscolari, fibre residue di maggiore o minore diametro rispetto al normale e disposte casualmente, aumento degli adipociti e fibrosi. Si osserva quindi uno stato di ipertrofia, che è un risultato dell’ingrossamento delle fibre sane rispetto alle fibre adiacenti inutilizzate. In un secondo tempo, la vera ipertrofia viene sostituita da una pseudoipertrofia, dovuta alla sostituzione delle fibre degenerate con tessuto adiposo.

Nella distrofia muscolare di Duchenne alla fine le fibre muscolari degenerano e scompaiono, forse a causa dell’estinguersi della capacità di rigenerazione dopo ripetuti insulti. In questo ultimo stadio rimangono solo poche fibre muscolari sparse, perse in un mare di tessuto adiposo.

Distrofia muscolare di Duchenne, i sintomi 

quadro clinico

La distrofia muscolare di Duchenne viene di solito riconosciuta al terzo anno di vita, ma almeno la metà dei pazienti presenta i sintomi della malattia prima che inizi la deambulazione. I primi segni sono l’incapacità di correre o camminare quando queste funzioni dovrebbero essere già acquisite, oppure, i bambini appaiono meno attivi della norma e cadono facilmente. Con il passare del tempo aumentano le difficoltà a camminare, correre, salire le scale, ed è sempre più evidente la deambulazione anserina (tipico modo di cammino in questi pazienti). I primi muscoli ad essere colpiti sono il quadricipite, l’ileopsoas e i glutei. I muscoli del cingolo scapolare e degli arti superiori vengono colpiti successivamente. L’ingrossamento dei polpacci e di altri muscoli è progressivo ma alla fine la maggior parte dei muscoli, anche quelli ingrossati in origine, tende a perdere volume. Gli arti sono di solito ipotonici e flaccidi, ma con il progredire della distrofia muscolare di Duchenne compaiono contratture conseguenti al mantenimento degli arti nella stessa posizione e al mancato bilanciamento fra agonisti ed antagonisti.

riflessi tendinei prima diminuiscono e poi scompaiono in contemporanea alla perdita delle fibre muscolari, gli ultimi a scomparire sono i riflessi achillei. Le ossa divengono sottili e demineralizzate. I muscoli lisci sono risparmiati, mentre il cuore è colpito e possono apparire vari tipi di aritmia. Solitamente la morte è dovuta ad insufficienza respiratoria, infezioni polmonari o scompenso cardiaco. In casi molto rari si osserva un ritardo mentale non progressivo.

La diagnosi

Al di sotto dei tre anni di solito si perviene alla diagnosi dopo il riscontro casuale dell’aumento di creatinchinasi (cpk) nel sangue, mentre nei bambini intorno ai tre anni sono i genitori a riferire le difficoltà motorie del bambino. La diagnosi della distrofia muscolare di Duchenne in ogni caso, è basata sulla biopsia su un frammento di muscolo e  sull’analisi genetica di routine.

La diagnosi prenatale, indicata nel caso ci siano precedenti familiari, è possibile tramite amniocentesi e villocentesi, anche se circa un terzo dei casi è causato da nuove mutazioni genetiche. Inoltre può essere rilevata con circa il 95% di precisione da studi genetici effettuati durante la gravidanza.

Terapie disponibili 

Al momento non esiste una terapia risolutiva, ma i progressi delle cure cosiddette palliative, hanno permesso di allungare le aspettative di vita delle persone con distrofia muscolare  di Duchenne anche oltre i trent’anni.

Attraverso l’assunzione di steroidi è possibile migliorare le abilità motorie e ridurre la sensazione di affaticamento, mentre la cardiopatia può essere curata, nei primi tempi, attraverso la somministrazione di farmaci specifici. Di recente è stata scoperta l’esistenza, da parte di un’equipe di ricercatori, di due “interruttori” in grado di intervenire sulle capacità delle cellule staminali di rigenerare il muscolo.

La qualità di vita dei pazienti può notevolmente migliorare attraverso un approccio terapeutico multidisciplinare che veda l’intervento di più figure professionali che gestiscano i vasi aspetti della malattia (motorio, respiratorio e cardiaco) a partire dal fisioterapista.

Attualmente sono in corso di sperimentazione diversi approcci terapeutici, tra cui la terapia cellulare e la terapia molecolare con exon-skipping, oltre a diversi trattamenti farmacologici.

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