La ricerca sull’Atrofia Muscolare Spinale, più comunemente conosciuta con la sigla SMA, non si ferma. Di questo e tanto altro si sta parlando all’Hotel Cosmopolitan di Bologna in occasione della 15esima edizione del Convegno Nazionale ASAMSI, l’Associazione per lo Studio delle Atrofie Muscolari Spinali Infantili.
Cos’è la SMA
Una giornata dedicata all’informazione, allo star insieme, al sentirsi vicini ed uniti: è il XV Convegno Nazionale ASAMSI, un incontro annuale che ormai da diversi anni rappresenta un’occasione importante utile a fare il punto della situazione sulla riabilitazione, la vita quotidiana e lo stato di ricerca della SMA e di chi convive con questa importante patologia.
L’Atrofia Muscolare Spinale è una malattia genetica neuromuscolare che coinvolge i motoneuroni, delle cellule nervose molto importanti da cui partono i nervi diretti ai muscoli e che trasmettono i segnali motori.
Le forme di SMA più comuni e conosciute sono tre di cui la prima, oltre ad essere la più grave è anche quella che interessa la maggior parte dei pazienti (circa la metà). Nella SMA1 i sintomi si manifestano alla nascita o comunque nei primi mesi di vita.
Gli ultimi approcci terapeutici
Tra i numerosi ospiti autorevoli e gli esperti presenti, il Professor Eugenio Mercuri, Direttore dell’Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, ha illustrato lo stato degli ultimi approcci terapeutici nella SMA.
La terapia genica
La terapia genica è una forma innovativa di terapia nella quale il DNA è direttamente utilizzato come una “sostanza farmaceutica”. Con questo approccio infatti i geni o dei loro frammenti vengono inoculati nel corpo umano con lo scopo di prevenire, trattare o curare una malattia; tra le varie patologie che sono attualmente in fase di studio come candidate per questo tipo di terapia, c’è anche la SMA.
In cosa consiste la terapia
Dato che inoculare un gene direttamente nella cellula in genere non è efficace, solitamente si ricorre ad un elemento, chiamato vettore, che veicola la molecola (o in questo caso il gene) fungendo da vero e proprio mezzo di trasporto. Alcuni virus, precedentemente modificati in modo da non avere ripercussioni sull’uomo, sono spesso utilizzati come vettori: in questo modo, portando con sé il materiale genetico, possono oltrepassare la barriera emato-encefalica andando ad infettare i motoneuroni.
A questo scopo è stato creato artificialmente un tipo di adenovirus in grado di raggiungere in maniera molto efficace i neuroni motori, l’AAV9.
E nel caso dell’Atrofia Muscolare Spinale?
Sebbene gli approcci disponibili per la terapia genica nel caso della SMA siano diversi, il più diretto è senz’altro quello sostitutivo che consiste, come suggerito dal nome stesso, nella sostituzione del gene mancante SMN1.
Un altro tipo di intervento possibile è quello che consiste nell’utilizzare piccoli frammenti di DNA, chiamati oligonucleotidi, che andrebbero a migliorare il funzionamento di quello che viene definito gene di backup SMN2.
Il terzo ed ultimo approccio disponibile prevede invece di sfruttare la terapia genica per proteggere attraverso proteine neuroprotettive i motoneuroni, rendendoli così ben funzionanti e mantenendoli in vita.
Testata precedentemente su topi di laboratorio, la terapia con il virus AAV9 ha dato da subito risultati incoraggianti: un’iniezione endovenosa di adenovirus a un giorno dalla nascita dei murini ha comportato nei motoneuroni un aumento dei livelli di proteina SMN ed un’estensione della durata della vita maggiore di 250 giorni. Questi risultati, pubblicati sula rivista Nature Biotechnology dal laboratorio del Dott. Kaspar, sono stati poi messi in pratica da diversi laboratori di tutto il mondo.
La terapia, che in un secondo momento è stata sperimentata sull’uomo ed in particolare sui bambini affetti da SMA1, ha mostrato dei risultati incoraggianti sui pazienti entro i sei mesi di vita (a quest’età c’è un’attività residua del motoneurone che può essere salvata e salvaguardata) e che sono stati trattati precocemente; le dosi di adenovirus somministrate sono andate aumentando gradualmente in corso di trattamento in base alla risposta di ogni singolo bambino.
Il primo risultato importante è stato rappresentato dal fatto che nessuno dei pazienti sottoposti al trattamento ha manifestato alcun tipo di effetto collaterale, ma le note positive non sono finite qui. Segnali molto forti infatti sembrano esserci stati anche per ciò che riguarda la sopravvivenza e l’acquisizione di alcune attività motorie. Quest’ultimo dato è altrettanto importante se si considera che generalmente i bambini con SMA1 tendono a perdere le proprie capacità e non ad acquisirle e che queste, una volta perse, non hanno possibilità di recupero.
Dai primi risultati ottenuti quindi, il team del Dottor Kaspas ha potuto osservare che i bambini trattati precocemente con la terapia genica nelle modalità descritte hanno mostrato un netto miglioramento del punteggio funzionale rispetto ai bambini non trattati.
Dopo aver ottenuto l’approvazione dell’Istituto Nazionale di Sanità Statunitense, nel 2017 il trial clinico con la terapia genica AAV9-SMN per la SMA verrà probabilmente sperimentato anche in Italia.
La terapia farmacologica
Promettenti ed incoraggianti sono anche i dati provenienti dall’ambito della terapia farmacologica il cui impegno è quello di trovare un farmaco in grado di correggere il difetto genetico alla base della patologia e, in particolare, in grado di incrementare la funzione del gene SMN2.
Mentre in condizioni fisiologiche il gene SMN1 produce una proteina fondamentale, la proteina SMN, nei malati di SMA entrambe le copie del gene SMN1 sono assenti o presentano una mutazione e pertanto risultano incapaci di produrre la proteina in questione. Esiste però un gene molto simile all’SMN1 che è localizzato sullo stesso cromosoma: si tratta del gene SMN2. Caratterizzato da una mutazione che interessa tutti gli individui e che deriva dall’evoluzione naturale della specie, attraverso un processo definito di splicing, il gene SMN2 potrebbe arrivare a produrre una piccola quantità di proteina SMN che potrebbe essere sufficiente a rallentare il processo patologico.
Questo meccanismo d’azione, mirato ad aumentare la produzione della proteina SMN, è il comun denominatore delle molecole farmacologiche che si stanno studiando come l’NLI-070 o il Nusinersen.
Il Nusinersen è una molecola che per le sue grandi dimensioni non è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica e deve essere quindi somministrata attraverso una puntura lombare.
Sperimentato sia su bambini con SMA1 che SMA2, il farmaco ha determinato un miglioramento delle capacità in buona parte dei bambini sottoposti al trattamento.
Per questo motivo lo scorso agosto la casa farmaceutica Biogen ha reso disponibile il Nusinersen all‘uso compassionevole in tutti i paesi in cui lo studio è stato condiviso. La disponibilità del farmaco però non è stata limitata esclusivamente ai bambini al di sotto dei sei mesi di età ma, per la prima volta, è stata estesa a tutti i bambini con storia di SMA1 diagnosticata entro i primi mesi di vita che non hanno mai acquisito la capacità di stare seduti. Vista la novità della sperimentazione i medici non sanno dire quali saranno gli effetti che il farmaco avrà sui bambini appartenenti a questa fascia d’età.
“…Non smettiamo di crederci, non smettiamo di impegnarci, non smettiamo di sperarci!”
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