ATASSIA ISOLATA DA DEFICIT VITAMINA E

Atassia isolata da deficit vitamina E (AVED): una malattia rara che riguarda soprattutto persone originarie del Mediterraneo ma alcuni casi sono registrati anche in Giappone o Nord America. Nella forma mediterranea l’ atassia colpisce persone comprese tra i 5 ed i 15 anni, e può interessare sia gli uomini che le donne. E’ stata descritta per la prima volta da Burke et al nel 1981. Maria Teresa Rinaldi ne riassume l’eziopatogenesi, i sintomi, la diagnosi e le terapie.

ATASSIA ISOLATA DA DEFICIT VITAMINA E: EZIOPATOGENESI

L’AVED, l’atassia isolata da deficit vitamina E, è una malattia genetica classificabile come atassia spino-cerebellare autosomica recessiva. Il gene responsabile dell’ atassia isolata da deficit vitamina E è localizzato sull’8q13  del cromosoma 8 (Ouahchhi et al,1995) e codifica la proteina epatica alpha-tocopherolo-transfer (alphaTTP), proteina che trasferisce l’alphatocoferolo (vitE) nelle nascenti VLDL epatiche e permette il riciclaggio della vitamina E presente nel plasma.

Il livello plasmatico di vitE dipende dall’assunzione orale, dal suo assorbimento e dal suo trasferimento nelle lipoproteine circolanti. Nell’AVED quest’ultima fase non avviene a causa della mutazione genetica, la vitamina E  così non è piu riciclata e scompare rapidamente dal corpo (nonostante il suo normale assorbimento a livello intestinale), privando l’organismo del suo effetto protettivo a livello delle membrane cellulari contro i radicali liberi (effetto antiossidante). (Kayden,1993)

Sono stati identificati vari tipi di mutazioni di questo gene che suddividono la patologia in diverse famiglie e che sono responsabili, in parte, della variabilità del fenotipo. Alcune sono: missens mutation determinano un’ alterazione parziale della sintesi della proteina,  frameshit o nonsense mutations determinano invece una totale assenza di sintesi dell’alphaTTP. (Cavalier et al, 1998)

La mutazione più frequente nella famiglia mediterranea è  744delA. (Ouahchhi et al,1995)

Recenti studi hanno dimostrato che l’alphaTTP non è presente solo a livello epatico, ma anche nel SNC (sistema nervoso centrale), in particolar modo nelle cellule del Purkinje e in alcune cellule piramidali dell’ippocampo, solo che in quantità minore. Oltre che nell’incorporare la vitE nelle VLDL,  questa proteina ha un ruolo locale a livello del Sistema Nervoso Centrale: trasportando la vitE all’interno e all’esterno della cellula protegge i neuroni dai danni ossidativi. Questo spiegherebbe perché una sua mutazione determini segni prevalentemente neurologici. (Copp et al.,1999). Nei pazienti con atassia isolata da deficit vitamina E si è riscontrato a livello centrale un’importante perdita di cellule del Purkinje sia a livello del verme che negli emisferi cerebellari, a livello periferico una diminuzione della densità delle fibre mielinizzate (neuropatia periferica).

SINTOMATOLOGIA

Le caratteristiche e la gravità delle manifestazioni cliniche dipendono dal tipo di mutazione del gene alphaTTP ma anche da altri fattori genetici e dai fattori ambientali. Non esiste quindi un’univoca espressione dell’ atassia isolata da deficit vitamina E .

Inoltre per molti anni questa patologia è stata diagnostica come atassia di Friedriech proprio per la similarità del quadro clinico.

Sintomi neurologici dell’atassia isolata da deficit vitamina E

si manifestano in modo progressivo e possono essere suddivisi in base alla temporalità di presentazione in precoci e tardivi. Quelli che si manifestano all’esordio della patologia sono:

• Perdita della sensibilità propriocettiva e vibratoria
• Debolezza della muscolatura distale
• Difficoltà nel camminare nell’oscurità

Col progredire della patologia, progrediscono anche i segni clinici manifesti:

• Atassia della marcia e degli arti
• Atassia del capo
• Disartria (disturbo dell’articolazione della parola)
• Neuropatia periferica (affezione del sistema nervoso periferico)
• Distonia (contrazione involontaria che irrigidisce tutto o una parte del corpo)
• Segno di Babinsky positivo
• Segno di Romberg positivo
• Ipo-ariflessia
• Dysdiadochokinesis (difficoltà ad effettuare rapidamente movimenti alternati dei segmenti corporei

Ci sono anche altri possibili segni clinici che si manifestano tardivamente e colpiscono altri apparati:

• Sintomi osteo-articolari
  • Deviazione grave della colonna vertebrale
  • Piedi cavi bilaterali (raro)
• Sintomi cardiaci
  • Cardiomiopatia (con alcune mutazioni soltanto)
  • Disordine della conduzione cardiaca
• Altri sintomi
  • Acutezza visiva ridotta
  • Retinopatia pigmentata (con alcune mutazioni soltanto)
  • Sordità
  • Problemi di vescica
  • Decadimento cognitivo

DIAGNOSI DELL’ ATASSIA ISOLATA DA DEFICIT VITAMINA E

La diagnosi dell’ atassia isolata da deficit vitamina E si basa sulla valutazione clinica dei segni e su esami bioumorali o di genetica.

La diagnosi precoce dell’ AVED è permessa anche dal dosaggio della vitamina E presente nel sangue prima che i disordini si verificano. Un tasso di vitamina E inferiore a 1.7 mg/l di sangue, in assenza di un’altra patologia (malattia di Crohn, mucoviscidose…) deve fare pensare all’ atassia isolata da deficit vitamina E. A questo deficit di VitE si associano alti livelli di colesterolo, trigliceridi e lipopro.

Diagnosi prenatale

Se si ha in casa o in famiglia un ammalato di atassia isolata da deficit di vitamina E una coppia potenzialmente a rischio hanno la possibilità di individuare la malattia prima che abbia inizio la gravidanza. La diagnosi si può fare prelevando, per analisi, cellule fetali ottenute da amniocentesi, tra 15 e 18 settimane. Una prova è possibile più presto, tra 10 e 12 settimane, analizzando le villosità coriali.

Diagnosi differenziale

Ci sono altre patologie che possono determinare un deficit di VitE, quali la fibrosi cistica, la sindrome dell’intestino corto, patologie gastro-intestinali, patologie epatiche o stati di malassorbimento dei grassi.

Dal punto di vista clinico, invece, l’ atassia isolata da deficit vitamina E  ha una presentazione similare all’atassia di Friedriech (la più frequente tra le atassie ereditarie, dovuta alla mutazione del gene FRDA del cromosoma 9. La mutazione impedisce la produzione di fratassina.)

Tabella comparativa AVED/atassia di Friedreich

SÌ = sintomi generalmente presenti

NO = sintomi generalmente assenti

(SÌ) = sintomi presenti soltanto con alcune mutazioni

TERAPIA

Questa malattia risponde alla somministrazione di vitE ed è una delle poche tipo di atassia curabile. La terapia prevede l’assunzione di vitamina E, per via orale, ogni giorno, 800\1500 mg per i pazienti adulti e 40 mg\kg per i bambini.

Siccome la concentrazione della Vitamina E cala dopo appena 2 o 3 giorni il trattamento con VitE non può essere mai interrotto, in altre parole deve essere fatto per tutta la vita. È importante sapere che in questo caso i neuroni non sono piu protetti contro l’ossidazione perché necessitano molti giorni per ristabilire il tasso di vitamina E.

Almeno per due volte l’anno il tasso deve essere controllato. Inoltre non si corre il rischio di sovradosaggio in quanto l’eventuale eccedenza dovuta all’assunzione di dosi maggiori di vitamina E viene eliminata attraverso l’urina.

Un recente studio ha dimostrato che la terapia con vitE blocca la progressione della malattia, ma la remissione dei sintomi è variabile. Si è visto un miglioramento del quadro clinico soprattutto nei casi in cui la malattia è presente da meno di 15 anni; oltre, il miglioramento è meno significativo, probabilmente a causa dei danni irreversibili dei neuroni dovuti allo stress ossidativo. Inoltre si è constatato che c’è stata una diminuzione significativa della neuropatia periferica, del tremore del capo e d’azione, mentre minori miglioramenti sono stati ravvisati per quanto riguarda ariflessia, ipotonia assiale, sensibilità profonda.

Questo trattamento per l’ atassia isolata da deficit vitamina E viene associato alla riabilitazione funzionale.